Système immunitaire et DMLA

Cécile Delarasse,  
Chargée de recherche dans l'équipe Inflammation et immunologie dans les pathologies de la rétine, dirigée par Florian Sennlaub à l’Institut de la Vision.

Les recherches scientifiques le confirment l’une après l’autre : le système immunitaire joue un rôle majeur dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Cette pathologie est ainsi invariablement associée à une accumulation de cellules phagocytaires dans l’espace sous-rétinien des patients, et ce alors que l’œil est normalement un milieu immunosuppresseur, où les cellules exogènes sont détruites. Pourquoi ces globules blancs sont-ils présents dans l’œil, et quel est leur impact sur la rétine, voilà ce à quoi s’est intéressée l’équipe de Florian Sennlaub, à l’Institut de la Vision.
 

Une origine et une fonction différente

Habituellement, les monocytes sont formés dans la moelle osseuse. C’est en effet là que se trouvent les précurseurs qui vont se différencier, sous l’effet de différents facteurs, en monocytes. Cependant, dans de nombreuses pathologies, comme certaines maladies cardiovasculaires ou neurodégénératives, on retrouve des lignées de cellules inflammatoires provenant manifestement d’un réservoir situé dans la rate. « Ce qui a pu être montré c’est que ces monocytes issus de la rate sont plus pathogènes, c’est-à-dire qu’ils amplifient la réaction inflammatoire plutôt que de l’apaiser, et vont ainsi provoquer des dégâts dans les tissus où ils sont recrutés » 
détaille Cécile Delarasse.

Les chercheurs se sont donc demandés si les globules blancs retrouvés dans l’espace sous rétinien chez les patients atteints de DMLA étaient issus, classiquement, de la moelle osseuse, ou s’ils trouvaient leur source dans la rate. Grâce notamment à des essais de splénectomie sur modèles murins de la DMLA les scientifiques ont conclu que, puisque la maladie était moins sévère en cas d’ablation de la rate, le réservoir de ces monocytes devait effectivement s’y trouver. De plus, ces cellules présentent une signature transcriptionnelle, c’est-à-dire un profil d’expression de gènes, différente des monocytes issus de la moelle osseuse, dont ils divergent fonctionnellement. « Ce que nous avons surtout mis en évidence, c’est que ces monocytes spléniques expriment plus de gènes impliqués dans la voie de la phagocytose » précise la chercheuse.
 

Un recrutement à distance et une résistance accrue

Mais comment ces cellules, si éloignées physiquement de l’œil, sont-elles recrutées pour venir s’y accumuler ? Là encore, la réponse s’appuie sur des indices issus d’autres recherches, qui ont pu être mis en concordance. « L’angiotensine II est un facteur connu de recrutement de certains types de monocytes qui expriment un récepteur bien spécifique. Il s’agissait donc de remettre les pièces du puzzle ensemble » commente Cécile Delarasse. Pour ce faire, les scientifiques ont utilisé un modèle murin aigu de la DMLA, pour faire leur preuve de concept, et un modèle plus chronique, afin de tester leurs hypothèses. L’injection d’un antagoniste de l’angiotensine II a permis de constater, en un trimestre, que le nombre de macrophages accumulés sous la rétine était moindre dans les animaux traités par rapport aux animaux contrôles. Isolés et analysés en transcriptomique, ces monocytes ont révélé des propriétés de phagocytose supérieures à celles des cellules issues de la moëlle épinière. En injectant directement dans l’espace sous rétinien des monocytes de la moëlle ou de la rate, les scientifiques ont également pu constater que ceux provenant de la rate restaient plus longtemps dans l’œil. Ainsi, et même si cela reste à démontrer formellement, ces monocytes semblent partiellement résistants au mécanisme de mort cellulaire qu’induit l’épithélium rétinien pigmentaire chez les cellules qui pénètrent dans cet espace.
L’ablation de la rate ou l’injection d’un inhibiteur de l’angiotensine II, se sont également avérés réduire la formation de néovascularisation choroïdienne pathologique, lésion caractéristique de la DMLA.
 

Vers une nouvelle voie thérapeutique ?

Là où cette découverte pourrait modifier la prise en charge des patients, c’est que les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de DMLA présentent une sur activation du système rénine-angiotensine, le principal régulateur de la pression artérielle. Ainsi l’analyse de leur plasma montre une augmentation significative de la concentration en angiotensine II et ses métabolites chez les patients de DMLA, par rapport aux témoins. « Cela suggère vraiment qu’on pourrait doser le taux d'angiotensine II chez les patients et, s'il s'avère élevé, utiliser des inhibiteurs de l'angiotensine pour diminuer ce recrutement de cellules immunitaires pathogènes » s’enthousiasme Cécile Delarasse. De façon systémique, l’angiotensine est également impliquée dans les cas d'hypertension, qui est souvent associée à la DMLA. « On pourrait donc imaginer faire une pierre deux coups, régler l'hypertension et empêcher l’apparition ou l’évolution de la DMLA » reprend la chercheuse. En effet, de ce qu’on en sait à l’heure actuelle, l’angiotensine n’est pas impliquée dans une homéostasie, au contraire. Les questions qui restent à éclaircir sont les suivantes : est-ce que tous les patients atteints de DMLA présentent des monocytes spléniques dans leur espace sous rétinien ? Et est-il possible de repérer l’existence de cette sous population cellulaire directement dans le sang, comme marqueur d’une sensibilité au traitement à l’angiotensine ? La suite des analyses se portera donc sur l’étude de ces monocytes, afin de mieux les caractériser, de mieux comprendre la maladie et d’identifier des marqueurs spécifiques de ces cellules spléniques. 
Propos recueillis par Aline Aurias.